2011年，56岁的美国苹果公司联合创始人、前总裁史蒂夫·乔布斯在患癌8年后离世。许多报道将夺去乔布斯生命的“刽子手”指向胰腺癌，殊不知他患上的实则是另一类更为罕见、与胰腺癌细胞起源截然不同的恶性肿瘤——胰腺神经内分泌瘤（pNETs）。pNETs是一种肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身各个部位。尽管相较于胰腺癌而言，pNETs早期生长速度相对缓慢，预后相对较好，但一旦出现远端转移，pNETs依然会表现出相当高的恶性程度，给患者的生命带来严重威胁。
长期以来，pNETs的术前诊断、术式选择、术后随访等环节均缺乏一套规范、精准的个体化治疗规则。传统治疗方案通过“一刀切”的毁损性手术，大范围切除胰腺及周围组织，这不仅增加了患者的身体创伤和痛苦，也在一定程度上影响了患者术后的生活质量和预后生存期。为了改变这一现状，复旦大学附属肿瘤医院院长、上海市及复旦大学胰腺肿瘤研究所所长虞先濬率领研究团队，历时十年，对包括pNETs在内的胰腺恶性肿瘤开展科研攻关。其中，“胰腺神经内分泌瘤个体化治疗新策略的建立与应用”项目荣获首届“上海市级医院临床创新奖”。
近日，记者采访了研究团队核心成员、复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科副主任医师吉顺荣，请他回顾了“乔布斯瘤”个体化治疗新密码的破译之路。
罕见的狡猾“杀手”
胰腺癌因其恶性程度极高、病情进展迅速、中晚期生存率低等特征，被称为“癌中之王”。与之相比，pNETs则显得“低调”了不少。流行病学调查数据显示，pNETs的人群发病率约为0.3/10万，不足胰腺癌发病率的10%。尽管近年来pNETs的发病率持续上升，但从总体上看依然是一种较为罕见的疾病。
吉顺荣介绍，pNETs分为功能性和非功能性两类。功能性pNETs患者会表现出一系列内分泌失调症状，例如，胰岛素瘤会导致胰岛素过量分泌，患者往往会出现不明原因的顽固性低血糖；胃泌素瘤则会导致大量的胃酸分泌，造成难治性、反复发作的消化道溃疡。非功能性的肿瘤占pNETs病例数的80%，这类患者通常是在例行体检或在进行相关部位CT、核磁共振等检查时发现胰腺占位，而后进一步确诊。
许多功能性pNETs患者的就诊之路十分曲折。据吉顺荣回忆，曾经有一位患者因为皮肤出现游走性红斑前往皮肤科就诊，几经周折后查明病因为血糖升高，而血糖升高的罪魁祸首就是胰高血糖素瘤。还有患者因反复昏迷和癫痫样发作就诊，经过神经科和精神科治疗后效果均不佳，甚至出现了手抖等副作用，最终被确诊为胰岛素瘤。
部分pNETs患者的肿瘤影像学表现与胰腺癌高度相似，也呈现出乏血供、转移灶等特征，同时伴有肿瘤标记物指标的升高。在一些基层医院，因为缺乏对pNETs的了解，对疑似患者进行穿刺和病理诊断的意识不强，个别pNETs患者会被当成胰腺癌来治疗。直到发现其生存期远远长于一般的胰腺癌患者，才对pNETs“后知后觉”。
在临床上，对于无转移、无功能性的pNETs，传统的标准术式需要切除肿瘤侵犯部位的胰腺组织以及周围的部分十二指肠、胆囊、胆管等组织，同时进行大范围的淋巴结清扫，手术创伤大、术后功能保留欠佳。而从生物学行为来看，直径小于2厘米、肿瘤分期较早期的pNETs恶性程度相对较低，仅剜除肿瘤而保留大部分胰腺正常组织的精准切除术已被证实可行。
针对某一位具体的患者，手术范围究竟是“切大”还是“切小”、如何选择术后用药方案和随访频率，这些问题在复旦大学附属肿瘤医院虞先濬团队开展的临床创新研究与成果转化中，被一步步解出了答案。
科学家如何成为“预言家”
临床实践发现，pNETs患者的预后与术前肿瘤是否发生淋巴结转移密切相关。仅仅依靠CT、核磁共振、PET-CT等常规的影像学检查，难以准确、直接地判断是否出现淋巴结转移。能否利用现有的生存数据，结合术前影像学资料进行回顾性分析，做一回“事后诸葛亮”？这个想法涌现在团队成员的脑海之中。
很快，研究方案的雏形诞生了。摆在团队成员面前的第一个难题也随之而来：pNETs发病率极低，在2023年被纳入了中国第二批罕见病目录。仅复旦大学附属肿瘤医院一家医院的病例数据是有限的，没有足够的原始病例数据积累，谈何统计分析效力呢？
合作是解决难题的金钥匙。通过与全国各医院胰腺肿瘤诊治中心的广泛合作，加上本中心长期的数据积累，团队终于获得了满足研究需求的足量pNETs患者生存数据。团队与影像科的跨科室合作，获取这些患者术前影像学资料，结合人工智能加持的影像组学算法技术，回顾性地分析术前影像学表现与术后生存情况的关系，构建出预测模型，在术前精准预测淋巴结转移风险，从而指导了手术方式的选择和术中淋巴结清扫范围的确定。
“几乎所有的肿瘤患者在做完手术后，都会提出这样的问题：要不要进行后续的放化疗和药物巩固治疗？复发转移的风险有多大？应该多久复查一次？pNETs治疗药物大都较为昂贵，术后长期用药增加了患者的经济压力，而高频率的复查也为他们带来了沉重的心理负担。”吉顺荣说。
基于生物信息学方法建立pNETs患者术后复发转移预测模型的想法应运而生。首先，团队从微观角度出发，对肿瘤细胞进行基因组学、蛋白质组学等多组学测序，建立肿瘤分子分型。随后，利用生物化学和分子生物学技术，探索肿瘤的耐药性和复发转移机制，破译分子通路，寻找可行的药物干预靶点。再结合现有的患者术后生存数据进行分析，就可以判断不同基因表达对患者预后的影响，指导术后的用药、治疗和复查决策。
然而，另一道难题出现了：肿瘤细胞系从何而来？早期国内外相关研究非常少，并没有成熟的研究基础。团队成员决定用“笨办法”，检索国际上所有已发表的全部相关文章，给每篇文章的通讯作者一一发送邮件，终于寻找到了合适的细胞系。当时正值疫情时期，海关出入境检疫严格，历经了大半年的等待，吉顺荣和同事们才拿到了珍贵的细胞株。
功夫不负有心人。经过十年的漫漫求索，虞先濬团队终于搭建起基础与临床之间的那架桥梁，研制出了一套完善的pNETs个体化治疗新策略。
患者生存率大幅提升
早期诊断、精准切除、科学随访，对改善pNETs患者预后意义重大。尤其是对于胰高血糖素瘤等恶性程度较高的pNETs，如果不能早期诊断，一旦出现肝脏转移，治疗效果将不尽人意。在团队成员的不懈努力下，pNETs上海版改良国际分期系统正式发布，相关成果被美国随访指南引用。基于pNETs关键抑癌基因MEN1状态，实现基因分型指导的个性化治疗；从分子分型机制出发，筛选出舒尼替尼治疗的获益人群……当这些科研创新成果实现临床转化，pNETs患者的术后五年生存率已提升至90%以上。
肿瘤治疗方式和效果不仅关乎生存，也与患者体验、生活质量和经济负担息息相关。“在控制复发转移风险的情况下采用创伤较小的精准切除术，不仅可以减少术后并发症的发生，还能大幅提高患者术后长期生活质量。”吉顺荣说，据他观察，保留胰腺功能的手术相较于传统毁损性手术，可以节约术中高值耗材的使用，将平均住院天数从两周缩短至11~12天，节省近万元的医疗支出，在改善治疗结局的同时带来显著的经济效益。
谈及十年来开展科研攻关的经验，吉顺荣总结为科学领导、团队合作、外部支持等多个方面。充足的经费和人力资源保障、完善的激励机制、与企业和科研机构的紧密合作，这些都是实现临床科研创新成果转化的必要条件，但吉顺荣认为这还不够。“科研的道路极其枯燥的，对研究团队而言，情怀是这条枯燥道路上的调味剂，带着情怀坚持走下去，方能更好地保持对科研攻关的兴趣和热情。”吉顺荣补充道。（健康报）
责任编辑：邢晓倩